文章來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)
引言
當(dāng)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)駛?cè)肷钏畢^(qū)，創(chuàng)新藥“出海”已不僅是企業(yè)擴(kuò)張的必選項(xiàng)，更是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的戰(zhàn)略支點(diǎn)。日本作為全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，與中國(guó)藥企在靶點(diǎn)開發(fā)、成本控制方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，成為中國(guó)創(chuàng)新藥企出海的重要一站。
中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)始終致力于深化中日醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)合作，并在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域取得了一系列實(shí)質(zhì)性成果。為全面助力中國(guó)藥監(jiān)、生物技術(shù)公司、投資界深入了解日本藥品監(jiān)管法規(guī)、申報(bào)流程、溝通交流以及生產(chǎn)和檢查等相關(guān)事宜，我會(huì)聯(lián)合研發(fā)客、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心以及泰格醫(yī)藥，共同開設(shè)“出海日本”專欄，特邀日本法規(guī)監(jiān)管領(lǐng)域的資深專家發(fā)布專業(yè)性文章。撰稿人包括著名的藥品開發(fā)及監(jiān)管專家植村昭夫博士、東內(nèi)祥浩先生和高野哲臣先生。同時(shí)研發(fā)客主編毛冬蕾女士還將對(duì)日本政府、學(xué)術(shù)界以及中日兩國(guó)業(yè)內(nèi)專家進(jìn)行訪談，共同探討開發(fā)及監(jiān)管熱門話題。
•雖然PMDA咨詢（相當(dāng)于中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心開展的溝通交流）并非強(qiáng)制要求，然而，PMDA的創(chuàng)立目的是為了提供從臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前到審批為止的整體指導(dǎo)和審評(píng)，確保藥品、醫(yī)療器械等的質(zhì)量、有效性和安全性。因此，接受PMDA的建議對(duì)于減少審評(píng)期間的問詢和開發(fā)品種盡早獲得批準(zhǔn)非常有幫助。
•PMDA咨詢中所提供的建議均是從注冊(cè)申請(qǐng)品種的審評(píng)角度給出的。這意味著，咨詢申請(qǐng)人按照PMDA的建議進(jìn)行研發(fā)，將更有可能符合PMDA的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)并獲得批準(zhǔn)。
•在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時(shí)間和金錢，因此咨詢申請(qǐng)人需要根據(jù)研究藥物的情況充分考慮何時(shí)進(jìn)行PMDA咨詢。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，至少在開展日本人受試者的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前（如Ⅰ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前或Ⅱ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前）以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行咨詢，以得到PMDA關(guān)于開發(fā)方針的認(rèn)同，是一個(gè)較為合理的選擇。
本連載的系列B將介紹日本藥品監(jiān)管制度的基本信息。這一期將談一談PMDA咨詢。
01 PMDA咨詢的特點(diǎn)
PMDA為開發(fā)藥品等產(chǎn)品的公司、大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)提供有關(guān)開發(fā)方針、臨床試驗(yàn)內(nèi)容、申報(bào)資料等方面的指導(dǎo)和建議。因?yàn)榕cPMDA主要就臨床試驗(yàn)相關(guān)的事宜進(jìn)行面對(duì)面的咨詢，從而獲得相應(yīng)的建議，因此這被稱為“面對(duì)面建議”或“臨床試驗(yàn)咨詢”。在本文中，筆者將稱之為“PMDA咨詢”。其特點(diǎn)如下：
① 結(jié)合咨詢申請(qǐng)人的需求，根據(jù)開發(fā)階段，PMDA細(xì)致的應(yīng)對(duì)各種類型的咨詢內(nèi)容。
② 在提供新藥臨床試驗(yàn)咨詢時(shí)，PMDA將考慮擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的倫理性、科學(xué)性、可靠性及受試者的安全性，確認(rèn)其是否符合注冊(cè)申請(qǐng)的要求，并提供旨在提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的建議等。
③ PMDA為大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)以及新興藥企、風(fēng)險(xiǎn)投資企業(yè)提供臨床開發(fā)初期所需的臨床試驗(yàn)計(jì)劃制定等相關(guān)的指導(dǎo)和建議。這被稱為監(jiān)管科學(xué)（Regulatory Science, 以下簡(jiǎn)稱RS）戰(zhàn)略咨詢。
④ 此外，PMDA還提供“簡(jiǎn)單咨詢”，用于確認(rèn)注冊(cè)申請(qǐng)的申請(qǐng)類別等簡(jiǎn)單問題，以及“咨詢前面談”等，用于提前整理咨詢內(nèi)容等，以促進(jìn) PMDA 咨詢順利進(jìn)行。筆者建議在申請(qǐng)任何PMDA咨詢之前進(jìn)行咨詢前面談。在咨詢前面談中，不僅可以整理咨詢中需要討論的問題，還可以捕捉到PMDA對(duì)所咨詢事項(xiàng)的接受難易度以及解決問題的關(guān)鍵點(diǎn)。能否成功捕捉PMDA的想法，取決于制藥企業(yè)注冊(cè)負(fù)責(zé)人員的經(jīng)驗(yàn)技能（參見筆者精選信息4）。
筆者精選信息4
咨詢前面談的重要性
在咨詢前面談時(shí)，PMDA將對(duì)咨詢申請(qǐng)人擬咨詢的事項(xiàng)表達(dá)其意見。例如，當(dāng)咨詢事項(xiàng)為確認(rèn)臨床試驗(yàn)方案中設(shè)定的主要終點(diǎn)的妥當(dāng)性時(shí)，PMDA會(huì)在咨詢前面談中要求說(shuō)明設(shè)定主要終點(diǎn)的根據(jù)，包括其與目標(biāo)疾病的相關(guān)性以及它將帶來(lái)的臨床上的改善意義。在這種情況下，PMDA要求的信息需要體現(xiàn)在后續(xù)的正式PMDA咨詢（正式咨詢）時(shí)的咨詢資料中。
更重要的是，如果PMDA認(rèn)為咨詢申請(qǐng)人擬設(shè)定的主要終點(diǎn)經(jīng)不起審評(píng)過程中針對(duì)科學(xué)性的推敲，則會(huì)在咨詢前面談時(shí)提出非常嚴(yán)苛的要求。如果咨詢申請(qǐng)人預(yù)判在正式咨詢資料中給不出滿足嚴(yán)苛要求的內(nèi)容時(shí)，變更主要終點(diǎn)可能是明智之舉。
如果在與 PMDA的咨詢前面談中無(wú)法捕捉到PMDA對(duì)變更與否的看法，而維持原有的主要終點(diǎn)直接進(jìn)入正式PMDA咨詢時(shí)會(huì)面臨被拒絕的風(fēng)險(xiǎn)。在PMDA咨詢期間，萬(wàn)一PMDA給出的官方結(jié)論表明無(wú)法接受主要終點(diǎn)時(shí)，咨詢申請(qǐng)人需要更改主要終點(diǎn)后再次申請(qǐng)PMDA咨詢，以確認(rèn)修改后的主要終點(diǎn)的可接受度，開發(fā)周期也隨之延長(zhǎng)。
02 PMDA咨詢的類型和實(shí)施時(shí)間
如上所述，根據(jù)咨詢的目的和內(nèi)容，PMDA咨詢有詳細(xì)的分類，本文將重點(diǎn)介紹對(duì)藥物研發(fā)至關(guān)重要的部分。圖1顯示了與藥物研發(fā)相關(guān)的PMDA咨詢的主要類型及其實(shí)施時(shí)間。
圖1. 藥物研發(fā)相關(guān)的PMDA咨詢的主要類型與實(shí)施時(shí)間
（1）臨床試驗(yàn)相關(guān)的咨詢
① Ⅰ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前咨詢
根據(jù)前期獲得的質(zhì)量、安全性、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、外國(guó)人體使用經(jīng)驗(yàn)、國(guó)外批準(zhǔn)情況、同類藥品等信息，提供I期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)等方面的指導(dǎo)和建議。
② Ⅱ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前咨詢
在Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)束到確定臨床推薦劑量前，根據(jù)已獲得的Ⅰ期臨床試驗(yàn)等的數(shù)據(jù)、外國(guó)人體使用經(jīng)驗(yàn)、國(guó)外批準(zhǔn)情況、同類藥品等信息，提供Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)（劑量探索試驗(yàn)）等方面的指導(dǎo)和建議。
③ Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后咨詢
確定臨床推薦劑量后，根據(jù)已實(shí)施的臨床試驗(yàn)結(jié)果和類似藥物的信息，就試驗(yàn)用藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)和建議。除了咨詢Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)外，此次咨詢還需要確認(rèn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)需提交的臨床數(shù)據(jù)集（完整的臨床數(shù)據(jù)）以及注冊(cè)所需的電子數(shù)據(jù)集。也就是說(shuō)，除了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果符合預(yù)期以外，還需要哪些試驗(yàn)才可以滿足注冊(cè)申請(qǐng)的要求？在此次咨詢確認(rèn)獲批所需其他試驗(yàn)非常關(guān)鍵。如果忽視這一點(diǎn)，當(dāng)PMDA在注冊(cè)申請(qǐng)前咨詢或提交注冊(cè)申請(qǐng)后指出缺少數(shù)據(jù)時(shí)，將會(huì)浪費(fèi)大量時(shí)間。
④ 注冊(cè)申請(qǐng)前咨詢
當(dāng)臨床開發(fā)已經(jīng)完成或即將完成，正在準(zhǔn)備注冊(cè)申請(qǐng)所需的申報(bào)資料時(shí)，PMDA將結(jié)合迄今為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果，就如何撰寫申報(bào)資料以及資料是否充分提供指導(dǎo)和建議。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，如果是按照Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后咨詢的內(nèi)容開展的Ⅲ期試驗(yàn)，且結(jié)果符合預(yù)期，通常會(huì)跳過注冊(cè)申請(qǐng)前咨詢，直接遞交注冊(cè)申請(qǐng)。另一方面，即使Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果不如預(yù)期好，但如果能夠解釋該研究藥物的臨床意義，并且申請(qǐng)人認(rèn)為它是患者必需的產(chǎn)品，則可以在注冊(cè)申請(qǐng)前咨詢中詢問PMDA是否批準(zhǔn)。
（2）監(jiān)管科學(xué)（RS）戰(zhàn)略咨詢
PMDA主要向大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)和新興藥企、風(fēng)險(xiǎn)投資企業(yè)，提供從藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)療等產(chǎn)品的開發(fā)產(chǎn)品候選物確定的最終階段到臨床開發(fā)初期【直至概念驗(yàn)證試驗(yàn)（相當(dāng)于Ⅱ期早期試驗(yàn)）】所需的臨床試驗(yàn)計(jì)劃制定等相關(guān)的指導(dǎo)和建議。
① RS 綜合咨詢
PMDA主要面向不熟悉咨詢及注冊(cè)申請(qǐng)的人員，確認(rèn)擬咨詢的內(nèi)容是否適合進(jìn)行RS戰(zhàn)略咨詢，并說(shuō)明RS戰(zhàn)略咨詢業(yè)務(wù)的內(nèi)容和程序。
針對(duì)藥械法的制度，以及PMDA開展的審評(píng)審批等相關(guān)問題給予一般性的說(shuō)明。
① RS戰(zhàn)略咨詢
PMDA相關(guān)審評(píng)部門的審評(píng)小組審查咨詢申請(qǐng)人提交的材料后，告知PMDA對(duì)擬開展的臨床試驗(yàn)及注冊(cè)申請(qǐng)的各類咨詢事項(xiàng)的官方意見以及所提供的具體的指導(dǎo)和建議。
03 從申請(qǐng)PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程
圖2顯示了從申請(qǐng)PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程。
圖2. 從申請(qǐng)PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程
（1）咨詢前面談申請(qǐng)
在希望咨詢前面談的大約兩周前，咨詢申請(qǐng)人需要向PMDA提交咨詢前面談申請(qǐng)書，在申請(qǐng)書中填寫目標(biāo)疾病、所開發(fā)品種的信息，以及希望在PMDA咨詢時(shí)確認(rèn)的事項(xiàng)。需要注意的是，即使描述或附加已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)，PMDA也不會(huì)在咨詢前面談時(shí)評(píng)估這些數(shù)據(jù)，所以咨詢申請(qǐng)人不會(huì)得到PMDA對(duì)這些數(shù)據(jù)的反饋意見。提交申請(qǐng)書幾天后，PMDA負(fù)責(zé)部門的聯(lián)絡(luò)人會(huì)通知咨詢申請(qǐng)人幾個(gè)備選日程，咨詢申請(qǐng)人協(xié)調(diào)日程后，確定咨詢前面談的時(shí)間。
咨詢前面談通常在PMDA內(nèi)的小型會(huì)議室進(jìn)行。面談時(shí)間大約為20~30分鐘，參加咨詢前面談的人數(shù)一般限制為5人。但如果希望更多人參加，可與PMDA負(fù)責(zé)部門的聯(lián)絡(luò)人協(xié)商。咨詢前面談不收取任何費(fèi)用。
根據(jù)筆者以往的經(jīng)驗(yàn)，即便在咨詢前面談中大致了解了PMDA的想法，也不建議跳過后續(xù)的正式PMDA咨詢（正式咨詢）。原因是咨詢前面談不會(huì)進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)估，而只是針對(duì)PMDA咨詢時(shí)需要討論的事項(xiàng)給出咨詢資料應(yīng)包含哪些內(nèi)容的一般性建議。為了獲取該研究藥物審評(píng)審批相關(guān)的PMDA的官方意見，PMDA咨詢是必不可少的。
（2）從咨詢前面談到申請(qǐng)PMDA咨詢?nèi)粘痰膮f(xié)調(diào)
如“筆者精選信息4”中所述，咨詢申請(qǐng)人將根據(jù)咨詢前面談的結(jié)果決定正式PMDA咨詢的日期。原則上，需要在希望進(jìn)行PMDA咨詢?cè)路莸膬蓚€(gè)月前的第一個(gè)工作日（上午10點(diǎn)到下午4點(diǎn)）提交PMDA咨詢?nèi)粘痰膮f(xié)調(diào)申請(qǐng)。申請(qǐng)后5個(gè)工作日內(nèi)會(huì)收到來(lái)自PMDA負(fù)責(zé)部門的聯(lián)絡(luò)人針對(duì)咨詢?nèi)掌诘拇饛?fù)。之后，咨詢申請(qǐng)人需要在15個(gè)工作日內(nèi)支付咨詢費(fèi)用并提交PMDA咨詢申請(qǐng)書。咨詢費(fèi)用的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)從Ⅰ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前的約460萬(wàn)日元（根據(jù)近期匯率，大致等于23.6萬(wàn)元人民幣）到注冊(cè)申請(qǐng)前的約950萬(wàn)日元（根據(jù)近期匯率，大致等于45.6萬(wàn)元人民幣）不等。具體金額，請(qǐng)參閱PMDA網(wǎng)站（日語(yǔ)）。
https://www.pmda.go.jp/files/000272392.pdf
（3）從提交咨詢資料到實(shí)施PMDA咨詢
咨詢申請(qǐng)人需根據(jù)咨詢前面談中得到的建議準(zhǔn)備咨詢資料，并在PMDA咨詢?nèi)掌诘募s5周前的星期一提交咨詢資料。約兩周后，PMDA將發(fā)出針對(duì)咨詢資料內(nèi)容的問詢事項(xiàng)，而咨詢申請(qǐng)人需在一周內(nèi)答復(fù)相關(guān)事項(xiàng)。在答復(fù)1~2周后，PMDA將以電子郵件的形式發(fā)送針對(duì)咨詢事項(xiàng)的意見（PMDA的初步意見）。咨詢申請(qǐng)人需要在1周內(nèi)對(duì)該初步意見作出答復(fù)，或給出同意初步意見的反饋，或給出不同意初步意見并對(duì)PMDA未理解之處進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明的反饋。
PMDA咨詢當(dāng)天面對(duì)面咨詢的流程如下：
① 與會(huì)人員互相介紹
② 咨詢申請(qǐng)人陳述（對(duì)PMDA的初步意見的反饋）及問答環(huán)節(jié)
③ 討論咨詢的事項(xiàng)
④ 總結(jié)
如果咨詢申請(qǐng)人在PMDA咨詢前收到的初步意見中了解了PMDA對(duì)所有咨詢事項(xiàng)的立場(chǎng)并且沒有異議，咨詢申請(qǐng)人可以取消面對(duì)面的PMDA咨詢，僅接收咨詢記錄。相反，只要咨詢申請(qǐng)人不取消PMDA咨詢，將如期舉行面對(duì)面的咨詢（包括線上會(huì)議）。也就是說(shuō)，在日本，不會(huì)出現(xiàn)違背咨詢申請(qǐng)人的意愿而無(wú)法進(jìn)行咨詢申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的直接對(duì)話的情況。
此外，如果在PMDA咨詢時(shí)，有無(wú)法當(dāng)場(chǎng)給出結(jié)論的問題，則雙方可以協(xié)商將問題帶回各自討論后，再次安排與PMDA的咨詢（事后咨詢）。
（4）撰寫咨詢記錄
PMDA咨詢結(jié)束后2~3周，PMDA將發(fā)送一份咨詢記錄草案。咨詢申請(qǐng)人需要仔細(xì)閱讀咨詢記錄草案，對(duì)任何含糊不清或與咨詢申請(qǐng)人見解不同的陳述，都要尋求PMDA的解釋或要求修改相關(guān)內(nèi)容。咨詢記錄將在PMDA咨詢后30個(gè)工作日內(nèi)定稿。
咨詢記錄的開頭將記載如下固定語(yǔ)句：“請(qǐng)注意，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定是基于所提交的資料和實(shí)施PMDA咨詢時(shí)的科學(xué)水平做出的。因此，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定的妥當(dāng)性可能會(huì)根據(jù)新獲得的知識(shí)和科學(xué)進(jìn)步等而發(fā)生變化。”其字面意思可以理解為，通過PMDA咨詢獲得的建議并不能保證100%獲得批準(zhǔn)。以筆者的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，世上沒有100%的事情，所以PMDA特意加了這段聲明。因?yàn)镻MDA對(duì)PMDA咨詢時(shí)的所表達(dá)的意見負(fù)有重大責(zé)任，一般不會(huì)出現(xiàn)違背咨詢建議而進(jìn)行審評(píng)的情形。另一方面，咨詢申請(qǐng)人在PMDA咨詢時(shí)的陳述也將被謹(jǐn)慎對(duì)待，當(dāng)遞交的注冊(cè)申請(qǐng)內(nèi)容與PMDA咨詢記錄不一致時(shí)，則很可能會(huì)被視為審評(píng)中重點(diǎn)討論的事項(xiàng)，審評(píng)工作也極有可能無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行。因此，在PMDA咨詢后需要對(duì)計(jì)劃作出重大變更時(shí)，建議就該點(diǎn)進(jìn)行“追加咨詢”并得到PMDA的認(rèn)可。
04 總結(jié)
由于PMDA咨詢不是強(qiáng)制性的，因此咨詢申請(qǐng)人可以跳過研發(fā)階段的咨詢而直接遞交注冊(cè)申請(qǐng)。然而，PMDA創(chuàng)立的目的是針對(duì)藥品、醫(yī)療器械等的質(zhì)量、有效性和安全性，提供從臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前到審批為止一脈相承的指導(dǎo)和審評(píng)。因此，PMDA咨詢中所提供的建議，均是從注冊(cè)申請(qǐng)品種的審評(píng)角度給出的，咨詢申請(qǐng)人按照PMDA的建議進(jìn)行研發(fā)將減少PMDA在審評(píng)期間的問詢，對(duì)于盡早獲得批準(zhǔn)非常有幫助。在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時(shí)間和金錢，因此咨詢申請(qǐng)人需要根據(jù)研究藥物的情況充分考慮何時(shí)進(jìn)行PMDA咨詢。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，至少在開展日本人受試者的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前（Ⅰ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前或Ⅱ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前）以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行咨詢，得到PMDA關(guān)于開發(fā)方針的認(rèn)同。
原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/_qpm_8DPV8YK4ZZm2Oa5FQ 撰文｜東內(nèi) 祥浩 （WaRA Consulting）
翻譯｜文英淑 （泰格醫(yī)藥日本公司副總裁）
中文版翻譯負(fù)責(zé)人｜醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人
主編 高野 哲臣 （t2T Healthcare股份公司總裁兼首席執(zhí)行官）
